iHuman研究所华甜/刘志杰团队揭示短期记忆相关靶点GPR12的信号转导机制

ON2022-12-30CATEGORY科研进展

G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor, GPCR)是一类重要的膜蛋白超家族,被认为是最重要的药物靶点家族。其中孤儿受体是一类特殊的GPCR,因其内源性配体尚未被发现而得名,但很多该类受体同样参与调控重要的生理功能,与人类健康息息相关。

GPR12是在丘脑中高度表达的孤儿GPCR,其在丘脑调节短期记忆的神经环路中具有重要作用。并且,GPR12自身有很强的自激活效应,可以结合下游信号通路Gs蛋白引起细胞内的环磷酸腺苷(Cyclic adenosine phosphate, cAMP)的浓度上升。但是GPR12的自激活能力的分子机理,以及它是否存在内源配体或者人工合成配体,未知。解决这些问题,将有利于拓展们对孤儿受体GPR12的认知,促进针对短期记忆失调疾病的药物设计和研发。另外GPR12与大麻素受体家族(CB1CB2具有较高的序列同源性,它们之间的关系也让其有了更加神秘的色彩。

近日,澳门新莆京3787iHuman研究所华甜/刘志杰团队在Science Bulletin上在线发表了题为“Structural Insight into the Constitutive Activity of Human Orphan Receptor GPR12”的研究论文,揭示了GPR12在不加任何配体的情况下下游信号转导蛋白Gs复合物的高分辨率三维结构,揭示自激活的分子机理,为基于结构的靶向短期记忆疾病的药物设计和优化提供了精准模版。该研究还证明了GPR12也可以与Gi复合物在配体的情况下结合,为GPR12cAMP稳态调控作用提供了科学依据。

此外文章报道了GPR12独特的激活机制。GPR12-Gs复合物的高分辨率结构揭示了自激活的三个关键特征在细胞外区域,第二个胞外loopECL2覆盖在跨膜核心区域,并与正构口袋有部分重叠,也与第三个胞外loop ECL3跨膜螺旋TMs形成密切接触; TM1TM7之间的紧密连接,使受体稳定在更激活的构象TM7的独特P7.41可能在GPR12激活过程中帮助TM6TM7转动


1. GPR12Gs蛋白复合物的三维精细结构 (a) 及自激活的三个关键的结构因素 (b-e)


澳门新莆京3787生命科学与技术学院2020级博士研究生李昊,2019级博士研究生张进一,2022级博士研究生喻亚男和博士后罗峰为该论文的共同第一作者;iHuman研究所研究员、生命学院助理教授华甜澳门新莆京3787大道书院院长、iHuman研究所执行所长、生命学院教授刘志杰为共同通讯作者。澳门新莆京3787为论文第一完成单位。

文章链接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095927322006016